研究背景
许多遗传和环境因素增加了认知障碍（CI）的易感性，肠道微生物群也越来越多地受到影响。然而，与CI风险相关的肠道微生物种类、其对CI的影响和机制尚不清楚。2021年Cell Host Microbe在线一篇“Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia”的研究论文。该研究发现生酮饮食可增强小鼠间歇性缺氧诱导的CI，并改变肠道微生物群，确定了一些肠道细菌，它们通过促进炎症和海马功能障碍而增加小鼠CI的环境风险。
文章思路
研究结果
1. 生酮饮食会加剧缺氧引起的认知障碍
首先研究者把常规小鼠(specific pathogen-free，SPF)分成两组，在常压环境下连续续5天，每天接受6小时的限制性供氧（12%）和正常供氧（21%）。经过4天的恢复期后，通过巴恩斯迷宫（Barnes maze）评估小鼠的认知、空间学习和记忆行为，结果表明，急性间歇性缺氧会损害小鼠的认知行为。接着为探究KD（生酮饮食）对认知行为的影响，研究者用生酮饮食法和维生素、矿物质搭配的控制饮食法分别处理SPF小鼠；随后将两种饮食处理的小鼠分别放置于常压供氧和常压缺氧的环境中。结果表明，KD单独处理小鼠对认知行为没有明显影响，喂食KD并暴露于常压缺氧环境中增加了小鼠认知行为的不利影响，研究进一步强调了饮食和低氧应激之间在增强CI风险方面的协同作用。
图1生酮饮食增强了缺氧诱导的认知行为损伤
2. 生酮饮食和缺氧相关的肠道微生物群改变会损害认知行为
环境因素，包括饮食和压力，在塑造肠道微生物群的组成和功能方面起着重要作用。为查明生酮饮食下肠道微生物群落对CI影响的真相，研究者先用广谱抗生素（Abx）预处理SPF小鼠，以消耗肠道微生物群，发现Abx预处理后生酮饮食（KD）和缺氧处理（Hyp）的小鼠表现出更好的认知能力，这表明微生物群的减少消除了KD和Hyp诱导的认知行为损伤。为了进一步测试KD和Hyp引起的微生物群变化是否会导致认知行为的中断，将不同饲喂条件下小鼠的粪便微生物群移植给无菌小鼠。结果显示KD、Hyp处理并移植相关微生物群的小鼠表现出较差的认知能力，类似于KD、Hyp处理后的小鼠。综上所述（1）KD增强了Hyp诱导的认知行为损伤（2）微生物群的耗尽防止了KD和Hyp对认知行为的不良协同效应（3）将KD和Hyp相关的微生物群移植到GF小鼠中会损害认知行为。这些结果着重表明，肠道微生物群的变化有助于KD和Hyp诱导的小鼠认知行为损伤。
图2 肠道微生物群的改变有助于生酮饮食和缺氧诱导的认知行为损伤
3. 生酮饮食和缺氧下Bilophila菌群增多并损害认知行为
为了确定可能促进KD和Hyp诱导的认知行为异常的候选微生物类群，对喂食KD并暴露于Hyp或Mock和移植微生物群小鼠的粪便微生物群进行测序，结果表明KD和Hyp共同丰富了肠道中Bilophila菌群，同时损害小鼠的认知行为。
图3 生酮饮食和缺氧使Bilophila菌丰富
4. 肠道微生物群Bilophila调节海马体活动后Th1细胞增多
海马体对饮食和缺氧应激的改变很敏感，是学习和记忆的关键部位，在体内平衡和应对慢性压力反应期间IFNg与认知行为和海马体生理损伤有关。研究者发现KD和Hyp处理下，B.Wadsworthia会对海马体突触传递和可塑性产生不利影响，通过增加产生IFNg的Th1细胞来损害认知行为。
图4 生酮饮食与缺氧诱导的海马活动损伤
小结
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这项研究的结果表明肠道微生物组的改变越来越多地与认知功能障碍有关。Olson等人发现生酮饮食和缺氧协同损害小鼠的认知行为并改变肠道微生物群，选择性风险相关细菌足以通过免疫介导途径破坏海马体功能和认知行为。
